诺奖问答| 2022 年诺贝尔化学奖授予点击化学和生物正交化学，有哪些信息值得关注？******

　　相比起今年诺贝尔生理学或医学奖、物理学奖的高冷，今年诺贝尔化学奖其实是相当接地气了。

　　你或身边人正在用的某些药物，很有可能就来自他们的贡献。

　　2022 年诺贝尔化学奖因「点击化学和生物正交化学」而共同授予美国化学家卡罗琳·贝尔托西、丹麦化学家莫滕·梅尔达、美国化学家巴里·夏普莱斯（第5位两次获得诺贝尔奖的科学家）。

　　一、夏普莱斯：两次获得诺贝尔化学奖

　　2001年，巴里·夏普莱斯因为「手性催化氧化反应[1] [2] [3]」获得诺贝尔化学奖，对药物合成（以及香料等领域）做出了巨大贡献。

　　今年，他第二次获奖的「点击化学」，同样与药物合成有关。

　　1998年，已经是手性催化领军人物的夏普莱斯，发现了传统生物药物合成的一个弊端。

　　过去200年，人们主要在自然界植物、动物，以及微生物中能寻找能发挥药物作用的成分，然后尽可能地人工构建相同分子，以用作药物。

　　虽然相关药物的工业化，让现代医学取得了巨大的成功。然而随着所需分子越来越复杂，人工构建的难度也在指数级地上升。

　　虽然有的化学家，的确能够在实验室构造出令人惊叹的分子，但要实现工业化几乎不可能。

　　有机催化是一个复杂的过程，涉及到诸多的步骤。

　　任何一个步骤都可能产生或多或少的副产品。在实验过程中，必须不断耗费成本去去除这些副产品。

　　不仅成本高，这还是一个极其费时的过程，甚至最后可能还得不到理想的产物。

　　为了解决这些问题，夏普莱斯凭借过人智慧，提出了「点击化学（Click chemistry）」的概念[4]。

　　点击化学的确定也并非一蹴而就的，经过三年的沉淀，到了2001年，获得诺奖的这一年，夏普莱斯团队才完善了「点击化学」。

　　点击化学又被称为“链接化学”，实质上是通过链接各种小分子，来合成复杂的大分子。

　　夏普莱斯之所以有这样的构想，其实也是来自大自然的启发。

　　大自然就像一个有着神奇能力的化学家，它通过少数的单体小构件，合成丰富多样的复杂化合物。

　　大自然创造分子的多样性是远远超过人类的，她总是会用一些精巧的催化剂，利用复杂的反应完成合成过程，人类的技术比起来，实在是太粗糙简单了。

　　大自然的一些催化过程，人类几乎是不可能完成的。

　　一些药物研发，到了最后却破产了，恰恰是卡在了大自然设下的巨大陷阱中。

　　　夏普莱斯不禁在想，既然大自然创造的难度，人类无法逾越，为什么不还给大自然，我们跳过这个步骤呢？

　　大自然有的是不需要从头构建C-C键，以及不需要重组起始材料和中间体。

　　在对大型化合物做加法时，这些C-C键的构建可能十分困难。但直接用大自然现有的，找到一个办法把它们拼接起来，同样可以构建复杂的化合物。

　　其实这种方法，就像搭积木或搭乐高一样，先组装好固定的模块（甚至点击化学可能不需要自己组装模块，直接用大自然现成的），然后再想一个方法把模块拼接起来。

　　诺贝尔平台给三位化学家的配图，可谓是形象生动[5] [6]：

　　夏普莱斯从碳-杂原子键上获得启发，构想出了碳-杂原子键（C-X-C）为基础的合成方法。

　　他的最终目标，是开发一套能不断扩展的模块，这些模块具有高选择性，在小型和大型应用中都能稳定可靠地工作。

　　「点击化学」的工作，建立在严格的实验标准上：

　　反应必须是模块化，应用范围广泛

　　具有非常高的产量

　　仅生成无害的副产品

　　反应有很强的立体选择性

　　反应条件简单(理想情况下，应该对氧气和水不敏感)

　　原料和试剂易于获得

　　不使用溶剂或在良性溶剂中进行(最好是水)，且容易移除

　　可简单分离，或者使用结晶或蒸馏等非色谱方法，且产物在生理条件下稳定

　　反应需高热力学驱动力（>84kJ/mol）

　　符合原子经济

　　夏尔普莱斯总结归纳了大量碳-杂原子，并在2002年的一篇论文[7]中指出，叠氮化物和炔烃之间的铜催化反应是能在水中进行的可靠反应，化学家可以利用这个反应，轻松地连接不同的分子。

　　他认为这个反应的潜力是巨大的，可在医药领域发挥巨大作用。

　　二、梅尔达尔：筛选可用药物

　　夏尔普莱斯的直觉是多么地敏锐，在他发表这篇论文的这一年，另外一位化学家在这方面有了关键性的发现。

　　他就是莫滕·梅尔达尔。

　　梅尔达尔在叠氮化物和炔烃反应的研究发现之前，其实与“点击化学”并没有直接的联系。他反而是一个在“传统”药物研发上，走得很深的一位科学家。

　　为了寻找潜在药物及相关方法，他构建了巨大的分子库，囊括了数十万种不同的化合物。

　　他日积月累地不断筛选，意图筛选出可用的药物。

　　在一次利用铜离子催化炔与酰基卤化物反应时，发生了意外，炔与酰基卤化物分子的错误端（叠氮）发生了反应，成了一个环状结构——三唑。

　　三唑是各类药品、染料，以及农业化学品关键成分的化学构件。过去的研发，生产三唑的过程中，总是会产生大量的副产品。而这个意外过程，在铜离子的控制下，竟然没有副产品产生。

　　2002年，梅尔达尔发表了相关论文。

　　夏尔普莱斯和梅尔达尔也正式在“点击化学”领域交汇，并促使铜催化的叠氮-炔基Husigen环加成反应（Copper-Catalyzed Azide–Alkyne Cycloaddition），成为了医药生物领域应用最为广泛的点击化学反应。

　　三、贝尔托齐西：把点击化学运用在人体内

　　不过，把点击化学进一步升华的却是美国科学家——卡罗琳·贝尔托西。

　　虽然诺奖三人平分，但不难发现，卡罗琳·贝尔托西排在首位，在“点击化学”构图中，她也在C位。

　　诺贝尔化学奖颁奖时，也提到，她把点击化学带到了一个新的维度。

　　她解决了一个十分关键的问题，把“点击化学”运用到人体之内，这个运用也完全超出创始人夏尔普莱斯意料之外的。

　　这便是所谓的生物正交反应，即活细胞化学修饰，在生物体内不干扰自身生化反应而进行的化学反应。

　　卡罗琳·贝尔托西打开生物正交反应这扇大门，其实最开始也和“点击化学”无关。

　　20世纪90年代，随着分子生物学的爆发式发展，基因和蛋白质地图的绘制正在全球范围内如火如荼地进行。

　　然而位于蛋白质和细胞表面，发挥着重要作用的聚糖，在当时却没有工具用来分析。

　　当时，卡罗琳·贝尔托西意图绘制一种能将免疫细胞吸引到淋巴结的聚糖图谱，但仅仅为了掌握多聚糖的功能就用了整整四年的时间。

　　后来，受到一位德国科学家的启发，她打算在聚糖上面添加可识别的化学手柄来识别它们的结构。

　　由于要在人体中反应且不影响人体，所以这种手柄必须对所有的东西都不敏感，不与细胞内的任何其他物质发生反应。

　　经过翻阅大量文献，卡罗琳·贝尔托西最终找到了最佳的化学手柄。

　　巧合是，这个最佳化学手柄，正是一种叠氮化物，点击化学的灵魂。通过叠氮化物把荧光物质与细胞聚糖结合起来，便可以很好地分析聚糖的结构。

　　虽然贝尔托西的研究成果已经是划时代的，但她依旧不满意，因为叠氮化物的反应速度很不够理想。

　　就在这时，她注意到了巴里·夏普莱斯和莫滕·梅尔达尔的点击化学反应。

　　她发现铜离子可以加快荧光物质的结合速度，但铜离子对生物体却有很大毒性，她必须想到一个没有铜离子参与，还能加快反应速度的方式。

　　大量翻阅文献后，贝尔托西惊讶地发现，早在1961年，就有研究发现当炔被强迫形成一个环状化学结构后，与叠氮化物便会以爆炸式地进行反应。

　　2004年，她正式确立无铜点击化学反应（又被称为应变促进叠氮-炔化物环加成），由此成为点击化学的重大里程碑事件。

　　贝尔托西不仅绘制了相应的细胞聚糖图谱，更是运用到了肿瘤领域。

　　在肿瘤的表面会形成聚糖，从而可以保护肿瘤不受免疫系统的伤害。贝尔托西团队利用生物正交反应，发明了一种专门针对肿瘤聚糖的药物。这种药物进入人体后，会靶向破坏肿瘤聚糖，从而激活人体免疫保护。

　　目前该药物正在晚期癌症病人身上进行临床试验。

　　不难发现，虽然「点击化学」和「生物正交化学」的翻译，看起来很晦涩难懂，但其实背后是很朴素的原理。一个是如同卡扣般的拼接，一个是可以直接在人体内的运用。

「　　点击化学」和「生物正交化学」都还是一个很年轻的领域，或许对人类未来还有更加深远的影响。（宋云江）

　　参考

　　https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2001/press-release/

　　Pfenninger, A. Asymmetric Epoxidation of Allylic Alcohols: The Sharpless Epoxidation[J]. Synthesis, 1986, 1986(02):89-116.

　　Rao A S . Addition Reactions with Formation of Carbon–Oxygen Bonds: (i) General Methods of Epoxidation - ScienceDirect[J]. Comprehensive Organic Synthesis, 1991, 7:357-387.

　　Kolb HC, Finn MG, Sharpless KB. Click Chemistry: Diverse Chemical Function from a Few Good Reactions. Angew Chem Int Ed Engl. 2001 Jun 1;40(11):2004-2021.

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/popular-chemistryprize2022.pdf

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/advanced-chemistryprize2022.pdf

　　Demko ZP, Sharpless KB. A click chemistry approach to tetrazoles by Huisgen 1,3-dipolar cycloaddition: synthesis of 5-acyltetrazoles from azides and acyl cyanides. Angew Chem Int Ed Engl. 2002 Jun 17;41(12):2113-6. PMID: 19746613.

电子榨菜：不止是场景消费下的娱乐需求******

　　被网友评价为2022年度最“下饭”的网剧《卿卿日常》

　　赵丽瑾

　　支起手机、解锁屏幕，追剧集综艺纪录片，刷各类短视频，正在成为很多人用餐时的新姿势。这类在吃饭时观看的视频节目、收听的有声书等，因为像榨菜一样被赋予“下饭”的功能，被称为“电子榨菜”。

　　虽然命名已经明确站在批评的立场，释放出多“食”无益的信号，但对于很多人来说，已经习惯了“电子榨菜”带来的快乐，甚至成了一种吃饭仪式，“挑选电子榨菜1小时，把饭吃完5分钟”。“电子榨菜”除指向一种用餐场景下的娱乐需求，还代表了网络时代文艺作品和娱乐产品的特征，更是用户文化和社会心理变化的结果。

　　“电子榨菜”是网络文艺作品与用餐娱乐诉求高度适配的结果

　　“电子榨菜”没有统一标准，主要看用户需求，而轻松治愈的内容，尤其易于被用户选作“电子榨菜”。

　　被网友评价为2022年度最“下饭”的网剧《卿卿日常》，可以算是“鲜香脆爽”的大众口味，故事没有再现清宫戏、古装宫斗、夺嫡的“名场面”，而是跳脱“雌竞”主题，围绕女性互助建构故事，加上甜宠情节，以三句一个包袱五句一个梗的密集笑点，营造了剧集内的恬淡生活，也让观看者体会到松弛快乐和闲适感。

　　有很多“电子榨菜”都是老作品。根据网友分享的清单来看，《武林外传》《蜡笔小新》《后宫·甄嬛传》《知否知否应是绿肥红瘦》《老友记》《请回答1988》《琅琊榜》等剧情类电视剧、情景喜剧、动画短剧和美食类纪录片等颇受欢迎。《甄嬛传》开播11年间，观众已经从初级的看剧情、找穿帮镜头，到解读后宫娘娘们的话外之音，再到分析剧情以外的人物和情节，如今还出现了一批听到一句台词立刻能接下一句的“甄嬛传十级学者”“甄学家”。反复观看的用户不再停留于宫斗，对剧集烂熟于心，可以做到随时轻松接入的观看状态。

　　广义的“电子榨菜”，曾包括抖音、快手、B站等平台的短视频、微短剧，研究者批评其叙事手法碎片化、主题表达简单化、内容质量肤浅化等问题。确实，短视频、微短剧在故事叙事、人物塑造、时空容量等方面的连贯性、复杂性，与剧集、综艺、纪录片有一定差距，观看的体验也有差别。同时，吃饭时刷短视频、微短剧需要频繁选择和切换，或者被动接受算法推荐，也会影响观看沉浸，降低娱乐快感。因此，“电子榨菜”不仅要具备轻松治愈的内容，匹配简单易得的操作，才能满足用户的娱乐体验需求。

　　与剧集不同，美食纪录片直接把美味诱惑的氛围拉满。《舌尖上的中国》《风味人间》画面极致精美，观看中很容易被背景音乐带入吃饭场景。《人生一串》中烧烤的烟火味，《小海鲜》中海的鲜味，《寻味顺德》《新疆味道》《老广的味道》中各地的滋味是真“下饭”。《早餐中国》索性带出店名，让观看与品尝只差一个“打卡”的距离。即使寡淡的生活和食物，在各种美食纪录片的视听感染中，总会触发舌尖的兴奋和肠胃渴望。

　　“电子榨菜”代表了新场景下，用户对文艺作品娱乐功能和消费形式的创造和延伸。《卿卿日常》等作品的创作者并不拒绝“电子榨菜”的定位，在一个用户需求主导和影响文艺作品、娱乐产品内容生产的语境下，作品与用户是互为成就、深刻影响的。未来多场景下媒介发展的新需求，可能激发网络文艺发展更多契机。

　　“电子榨菜”是人们在虚拟空间寻求“精神按摩”的尝试

　　与人们日常随时随地刷手机不同，用餐时间和地点相对稳定，“电子榨菜”比其他碎片化观看更容易专注沉浸，同时获取成本低，从内容到时间都无需额外支付，就能在日常工作生活的夹缝中加速获得快乐。有人用“电子榨菜”消磨独自用餐的“孤独”，也有人架起屏幕昭告天下“请勿打扰”，保护一人份的自在；无论看什么、听什么下饭，人们都意图在虚拟的屏幕中暂时寻找一块舒适的情绪环境，或者自由地掌控一小段时间，将现实固定拥挤的时空，在心理层面上想象性地拓展。

　　闲暇时光的娱乐无可厚非。亚里士多德认为，休闲是一切事物环绕的中心，并把休闲看成是哲学、艺术和科学诞生的基本条件之一。中国文字“休”被解释为吉庆、欢乐、美善、福禄，“倚木而休”表明人与自然的和谐，人对自然的敬畏。“闲”常被引申为道德、法度，通“娴”，有思想纯洁与安宁的意思。只是在当代竞争社会，追求绩效让人们深感时间紧迫。因此，很多人无法在几十分钟的用餐时间“无所事事”，加速娱乐或获取信息，成了某种兼顾和平衡的选择。

　　不过，屏幕把“电子榨菜”与先贤哲人所思考的闲暇、休闲区分开来。触屏观看可以自由选择内容，并可以使用智能按键解决观看过程中的个性化诉求，大多数功能体现出高效性、便捷化，例如倍速、跳过片头广告等选项，大大简化了“电子榨菜”的播放和观看过程。这般操作下来，一顿饭的功夫，即使较长的剧集、综艺、纪录片，刷完也不是问题，吃饭娱乐两不误。只不过长此以往，人们可能逐渐失去了对完整文艺作品的耐心，以“小帅和小美”为代表的“三分钟看电影”“五分钟追剧”泛滥全网，不仅压缩了影视作品时长，同时暴力拆解情节人物，通过降低理解难度的方式，迎合用户高效休闲、加速娱乐的趋势。可见，人们在用“电子榨菜”调味加料调节食欲的时候，要提防别被“电子榨菜”彻底更改了口味。

　　从另一个角度来看，人们依赖技术体验感知世界，已然成为一种媒介未来发展的趋势。作为数字原住民，“Z世代”的成长伴随互联网媒介的迅速发展，手机、平板电脑等是生活标配。近年频繁的线上社交、学习和工作，使人们越来越习惯于在虚拟世界中体验情绪、补偿心理。手机或其他电子设备几乎成为身体不可分割的部分，被看作游离于身体之外的第六种感觉器官。人们愿意并能够将情感体验、情绪价值等需求转向虚拟世界，随时筑起个体精神世界的虚拟空间，以此抵消物理空间对人精神的强占关系。当移动互联网、虚拟现实、人工智能等新技术逐渐深度介入人们日常生活，加之新冠疫情等因素，加快了人类身体演化为“自然肉身科技赋能”的新形态，有研究者提出人类已经是一种初级“赛博格”。人类原本依赖身体感官体验世界、认知世界，未来感知外部世界的渠道将逐渐深度依赖技术手段，同时人们也开始习惯技术赋能所带来的存在体验。

　　在“元宇宙”概念对于未来媒介的构想中，提出以虚拟空间的建构和技术身体的发展，拓展有限的现实空间，增强人类的生命体验，补偿现实的有限性和匮乏。“电子榨菜”虽是小菜一碟，远非科技的饕餮盛宴，但是戴上耳机，点击播放键，人们在视觉和听觉带动下进入故事虚构世界和技术虚拟空间，躲避复杂的现实人际关系，遗忘繁重的工作和压力，以知觉沉浸对抗现实压迫，通过“精神按摩”寻找心理舒适空间。

　　但不得不承认，“电子榨菜”也是人类高度依赖网络媒介，并在各种场景深陷其中的结果。当越来越多的人即使面对面进餐，也各执一部手机逃离现实，并导致吃饭时间延长，工作思维和注意力难以集中，则意味着新的对人精神的强占关系正在形成，需引起足够的警惕和反思。毕竟，真正的文艺作品，应该有助于人们精神境界的阔达和情感的自由。

　　（作者为西北师范大学传媒学院教授）